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    OAI后的FDA复查有哪些不同-印度Dr.Reddy's公司Duvvada工厂最新FDA 483解读

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    OAI后的FDA复查有哪些不同-印度Dr.Reddy's公司Duvvada工厂最新FDA 483解读
    * 来源 : * 作者 : admin * 发表时间 : 2018-12-28 * 浏览 : 0

    OAI后的FDA复查有哪些不同-印度Dr.Reddy's公司Duvvada工厂最新FDA 483解读

    原创: 海螺研习社主编 海螺研习社 

    Dr. Reddy's已经是我们海螺研习社483报告解读的老朋友了。在2018年3月和6月,我们已经分别解读过2篇Dr. Reddy’s旗下工厂的483报告了。相关解读文字的链接如下:

    1.  483报告解读— 2017年Dr.Reddy's Laboratory Ltd. (Duvvada)

    2.  483报告解读— Dr.Reddy's Laboratories Ltd (Chemical Tech Ops-III)

     

    2018年3月第一次解读Duvvada工厂2017年的483报告后,这一次海螺研习社将会再次解读这个工厂在2018年10月FDA检查后,被开具的483报告。此工厂在2015年检查拿到FDA警告信后,在2017年接收了FDA著名“杀手”Justin A. Boyd的复查,然后又再一次拿到了OAI(Official Action Indicated)的结果。2015年的警告信原文请参见以下链接:

    https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2015/ucm473604.htm

     

    最近这次的FDA检查,是由FDA资深检查员Jose E. Melendez带队进行的,为期9天,一共开具了8条缺陷项,其中前5条是2015年警告信和/或2017年483报告的重复缺陷项。由于这次检查是在2018年10月30日才刚刚完成的,所以目前在FDA官网的官方检查数据库中还没有公布检查的最终结果。但是笔者基于5条重复出现的缺陷项和这些缺陷项严重程度的判断,Duvvada工厂的整改工作还远远没能达到FDA的要求,因此笔者预测这次检查基本上还是会继续得到OAI结果。

     

    作为印度排名前三的制药公司,Dr. Reddy's还是有很强大的团队和资源的。当时FDA在2015年发布给Dr. Reddy's的警告信中涉及了旗下的3个工厂,其中了一个API生产基地Rudraram工厂已经通过了2017年2月21日的复查,摘掉了警告信的帽子。当然相比于API工厂,无菌制剂生产场地Duvvada工厂的整改难度肯定是更高的。Dr. Reddy's的管理团队需要多少时间才能帮助Duvvada工厂整改完毕呢?让我们拭目以待吧!

     

    这次检查发现的缺陷项主要涉及生产、QC实验室和质量等三大系统,笔者会在这里对483报告中的8条缺陷逐一进行解读,并重点关注与2015年警告信和2017年483报告相关重复缺陷。

     

    检查时间:2018年10月22-30日

    工厂:Dr. Reddy’s Laboratories Ltd., Duvvada

    检查官:Jose E. Melendez和Junho Pak

     

     生产系统 

     

    1

     

    没有建立生产和工艺控制的书面规程,以确保药品达到声称或标明拥有的鉴别、效力、质量、和纯度等属性。

     

    公司的质量团队未能执行充分和可靠的控制措施以确保已销售的液体注射剂或其任何组分全部符合声称的质量。

     

    所有以下不良事件均与在封口设备PR-007上封口的无菌液体制剂批次有关。

     

    2018年1月,因为关键封口缺陷(即封口和胶塞从瓶子上脱落,使瓶子敞开和暴露)的客户投诉,公司召回了一批多西他赛注射液 (USP 20mg/mL(美国市场)、批号H7044、有效期05/2019)。该受影响的批次已有4起投诉,每起投诉都是因为确认的关键封口缺陷。

     

    2017年10月20日收到了第1次投诉。投诉者称“有7瓶西多他赛注射液(USP 20mg/mL(美国市场)、批号H7044),在准备用药时,整个顶部脱落,整个西林瓶敞开,西林瓶内部直接暴露”。公司质量部门在2017年10月21日开启了生产调查报告(IR)200263810。但是没有向FDA递交FAR(现场警示报告)。

     

    调查报告IR 200263810显示,批号H7044的所有中控和放行测试都无异常。但是,根据投诉的性质,调查发现了导致已确认的关键封口缺陷的原因。

     

    在收到上述客户投诉时,封口设备PR-E007的某封口关键参数没有进行验证。

     

    作为生产调查IR 200263810的一部分,对某批次的代表性留样进行了封口脱落情况评估。发现一瓶来自某批次的注射剂(印度市场)存在封口缺陷;某2个批次的注射剂(印度市场)和某批次也存在关键封口缺陷。作为纠正措施,公司质量部门建议在封口工序中实施某手动功能测试,并对封口关键参数进行确认。

     

    2017年11月8日收到多西他赛注射液 USP 20mg/mL (美国市场) ,批号H7044的第2次投诉。投诉人称“瓶子的整个顶部松动,当试着拉开盖子时,整个金属部分(铝盖)脱落”。公司发起了生产调查IR 200266437,并于2017年11月9日向FDA提交了FAR。从2017年10月20日(收到第一份投诉)到2017年11月9日(收到第二份投诉)期间,大约有n瓶多西他赛注射液 USP 20mg/mL(批号H7044)被销往美国市场。在收到H7044批的第2个投诉后,公司质量部决定召回这批产品。

     

    此外,

    某批次某注射剂USP(美国市场),在2017年12月26日也收到了客户的投诉。投诉报告了两个缺陷:

    *瓶1-发现盖子和瓶子之间漏液

    *瓶2-某盖子留在瓶子上,但是某封口脱落

     

    2017年12月28日启动了生产调查IR200273645,并向FDA提交了FAR。IR 200273645显示在某批次的生产过程中无异常。所有某批次的中控和放行测试无异常。作为调查的一部分,检查了某批号的留样,没有发现封口松动或泄漏。公司质量部门的结论是,如果封口仍在原位,但西林瓶是完整的。没有考虑采取进一步的措施。

     

    作为纠正措施,公司质量部门结合供应商的质量标准(2018/06)规定用于某移除的参数;实施了某功能测试(2018/2),并对某西林瓶的某封口关键工艺参数进行了验证(12/2017)。

     

    缺乏封口关键参数的确认,例如某参数,导致不能确保2017年12月之前在设备PR-E007上生产的每个批号的无菌液体制剂,没有受到封口缺陷和胶塞脱落的影响。

     

    2017年3月,警告信320-16-02 & FDA-483 的重复发现项。

     

    【海螺研习社观点】

    这条缺陷项的标题所表达的意思就是:生产和工艺控制的书面规程无法确保产品质量。这与警告信320-16-02的第三条和2017年FDA-483的第二条的标题相同,所以这次的检查官认为这是一条重复缺陷。但是笔者翻看了2015年警告信和2017年483报告同标题缺陷项下的具体内容,却发现有明显差异。2015年警告信中,列举了目视检查人员培训和上岗资格认定过程中存在的不足,没有明确记录确认所用的检品性质,更没有规定检品中异物颗粒度的大小,无法证明资格认定程序的有效性。2017年483报告中此条缺陷是对此目视检验的进一步追踪,提出目检培训和上岗资格认定中没有包括曾经出现过的黑点检品,没有规定检品中玻璃屑的大小。但是这次的这条缺陷项虽然套了一样的“帽子”,但是其内容却完全不同。这里主要描述的是客户投诉的封口缺陷和漏液问题,工厂调查不充分,没有第一时间找到根本原因,评估此问题对于产品质量的影响不够充分,没有及时对关键封口参数进行有效的验证,没有采取及时有效的更改措施,没有及时召回产品和报告FDA。这里实际检察官试图发现之前两次异物发生的本质原因,而不是简单的描述缺陷本身。主导本次检查的检察官是FDA的资深检察官,他的侧重点是问题的本质来源是哪里?所以他试图去证明“封口关键参数”缺失是这些投诉的本质原因。

     

    非常有意思的事是,其实检查管描述的这个客户投诉的封口和漏液问题,以及相应的调查缺陷也是一个真真正正、实实在在的重复缺陷。不过它重复的不是这个标题的缺陷项,而是和2015年警告信的第一条和2017年FDA-483的第一条相同的问题:对偏差和不合格没有彻底调查。关于调查不彻底的问题,笔者将在缺陷2的解读中做具体说明。

     

     实验室系统 

     

    2

    对批次或其组分不符合质量标准的调查没有延伸到可能与此不合格或偏差相关的同品种制剂的其他批次。

     

    具体而言,对已确认的OOS结果和已识别的设备缺陷的调查,未涵盖和考虑在受影响生产设备上之前所生产产品的批处置。质量部门没有对在已知设备缺陷情况下生产的,已发现的低含量或OOT含量的批次进行扩大取样和增加检测。

     

    某批号某规格的某片剂,由于已确认的OOS(剂量均匀性超标)被判定为不合格。这个批次的含量结果也偏低。

     

    2018年8月31日启动了OOS调查310016050,发现某设备(PR-E648)的某封口缺陷,导致了某操作不良。在某设备运行过程中,封口泄漏导致了工艺控制对于某典型参数的偏移。OOS调查发现先前在PR-E648设备上生产的多个批次某片剂的含量偏低。

     

    在之前某片剂的生产过程期间,某参数在某范围附近运行,显示存在同样的设备缺陷。对于在这个已知存在缺陷的设备上生产的受影响批次,没有增加额外的检测用于解释说明这些批次的放行。所有受影响批次的某片剂被销售到USA市场。

     

    警告信320-16-02 &2017年3月FDA-483 的重复发现项。

     

    【海螺研习社观点】

    这条缺陷描述的是工厂对于OOS调查的不彻底。调查不彻底的问题在2015年警告信的第一条和2017年483报告的第一条中都出现过,因此被列为了重复发现项。在警告信第一条缺陷中,当时的检查官发现了一个灌装操作中机械故障的偏差并告知了工厂管理层,工厂没有按照SOP要求,开启偏差调查和采取CAPA,无法确保产品无菌性的问题。在警告信中FDA就已经说到,2008年现场检查时就发生过调查不彻底的问题,是一个重复缺陷。在2017年的检查中,Justin对于调查问题挖的就更深入了。扩大了范围,从单纯的偏差调查扩大到了OOS调查。还增加了发现的“调查不彻底”实例的数量和时间跨度:漏液问题(7个实例),记录数据审核错误(2016年5-10月),某系统内发现有害微生物(4次,从2014年8月至2015年7月),层流净化装置动态空气监控中发现葡萄球菌,某设备完整性测试失败,10个OOS调查实例(其中8个根本原因定为人员失误),和注射剂产品中异物问题(3批)。Justin当时用这7个方面的实例,否定了工厂整个质量体系对于偏差和OOS的调查能力,可谓是“海陆空”全方位打击。大家都知道偏差和OOS调查和防止再次发生的能力是最核心最难培养的,因此一旦被检查官在483报告中用各种实例和证据坐实了,是非常难回复和整改的。这个工厂在2017年的483回复时应该也没有让FDA满意,否则也不会继续得到OAI的检查结果。

     

    在知道了这些背景信息后,我们再来看这次检查官开具的这条“调查不彻底”的缺陷项,在广度和深度上明显不足,把缺陷限制在了OOS结果和设备缺陷的调查没有扩大到其它相关批次和产品这一个非常狭小的方面,完全浪费了上一次2017年检查官花了大量时间和精力挖出来的 “大伤口”。其实在最近这次检查前,这个重复偏差已经变成了非常显眼的“顽疾”。除了在这条缺陷项下的2个实例,缺陷项1,3A和5中的那些例子也完美地显示了调查不彻底的问题。显然这次检查的检查官在归纳和总结这些发现的具体问题时,没有Justin这么逻辑性强,没有把所有和调查不彻底相关的例子归纳在一起,弱化了此缺陷的杀伤力,给了工厂更多回复的空间。

     

    接着大家再看具体看这份483报告中与调查不彻底相关的具体实例。缺陷项1中提及的封口缺陷和漏液,其实并不是一个新问题了。在2017年检查时,当时的检查官在生产现场就发现了类似的漏液问题,并顺藤摸瓜在工厂开启的6个偏差调查报告中也发现了同样的问题。但是这次的检查官只关注了投诉中的封口脱落和漏液问题,虽然也提到了和这些投诉相关的调查报告,但是并没有说明其他偏差调查中是否也存在相似的问题。不知道这次检查官有没有看2017年上次检查后的所有的偏差调查报告。按照常理来推断,这样频繁发生的漏液问题,在最近的投诉中还存在,那就说明这个问题还没有真正解决,应该就不会是一个孤立的事件。其它设备其它产品在这一年多的时间段,也很有可能会存在同样的漏液问题。缺陷2中例举的OOS调查不彻底的实例,其实也是和设备缺陷导致的封口和漏液问题有关。检查官很自然的想到了有没有其它的设备缺陷也可能造成对于产品质量的影响,然后还真的被他找到了另一个设备缺陷的例子。这2个实例体现出工厂对于设备问题引起的偏差的调查水平是很低下的。

     

    笔者估计检查官没有继续扩大范围,查看工厂对于所有设备相关偏差的调查还存在什么问题,本质原因是他认为自己已经找到了问题的核心所在,所以他现场应该暗示了工厂需要对相关的封口设备做改进或是相关关键参数做约定。 这次检查官的目的显然是为了一起和厂家来解决问题的,而不是继续发现问题的。在这个层面,资深的检查官的做法往往会更加通融,更加就事论事,希望了解这个事件。当然这样的出发点目前很难说是他个人的倾向,还是官方的倾向。逻辑上说,FDA让工厂拿了警告信,并不是让你永远不能出口产品去美国,而是让管理层重视自己的质量体系,并在合适的地方做投入。所以FDA会再来检查(否则他就不需要来了),再来检查的时候往往出发点是为了帮你解决实际的问题,而不是继续找茬(除非你自己扶不起!)。所以整个检查的基调和之前的检查基调完全不同了。这个层面的检查技巧和能力,需要我们所有做审计的朋友深思。

     

    3

    没有建立或者遵循防止无菌制剂被微生物污染的程序。

     

    公司的控制规程,SOP FTDQA007-02(日期2018年02月28日)“无菌工艺模拟(培养基灌装)”和SOP FT07-QA-0022(日期2018年07月31日)02版“常规生产活动期间的干预处理” 存在不足。特别是,这些控制规程没有要求定期模拟在常规商业化工艺过程中新的和非常关键的干预(纠正干预)。

     

    A.  例如,因为新的某纠正干预,在2017年05月29日开启了异常事件报告(IR)200241685。在2017年05月27日,在PR-E007灌装线进行某批某注射剂生产期间,两名操作人员进行干预,对灌装量进行了调整,完成此灌装操作。IR200241685显示某损坏是导致这个新的纠正干预的根本原因。

     

    2017年7月4日,在PR-E007灌装线进行某批某注射剂生产期间,也进行了相同的纠正干预。但是没有开启异常事件报告以评估此干预对某批无菌灌装操作的影响。而且,没有找到根本原因以防止生产过程中此机械干预的再次发生。

     

    公司在2个连续的培养基灌装批次(2017年05月31日和2017年06月07日)的PR-E007灌装线装配工序中,模拟了某纠正干预。公司在灌装线装配工序中模拟了干预,但没有在代表最差条件的无菌灌装工序中模拟此干预。而且,在培养基灌装记录中没有证据证明纠正干预是由两名操作人员进行的。

     

    公司质量部门未在纠正干预和非常关键干预清单中包含某干预,这些干预原本应作为公司培养基罐装计划的一部分,进行周期性模拟的。

     

    2017年07月04日发现此纠正措施之后,公司已经在某无菌灌装线上进行了大约9次的培养基灌装。

     

    警告信320-16-02的重复发现项

     

    B. 无法确保公司在PR-E007灌装线上进行的工艺模拟研究(培养基灌装)可以真实代表在常规西林瓶无菌灌装操作期间已经发现和/或可能发生的情形。

     

    有证据显示,虽然操作人员的纠正和固有干预在培养基灌装期间进行了模拟,但是没有基于历史和/或回顾性评估建立这些干预的持续时间。

     

    公司目前的做法不能确保每个干预的程度在无菌工艺(培养基灌装)运行期间被准确地模拟。

     

    【海螺研习社观点】

    这条缺陷的A和B与2015年警告信中的第2条一样,都与无菌灌装工艺的验证有关。A中提到因为某设备问题产生了新的干预,但是这个重复发生的新的纠正干预存在以下问题:1.不是每次干预发生时就进行影响评估,调查根本原因和采取CAPA。2.模拟灌装验证也没有包括此干预动作,更没有进行周期性模拟。但是报告中仅仅列举了这一个纠正干预的例子,没有讨论产品的无菌检测的结果是否实际是否有受到这些干预动作的影响,使得缺陷的杀伤力打了折扣。其实在本483报告的缺陷4中还有提及其它PR-E007灌装线上发生的未经验证的干预操作,但是很可惜,检查官没有把它们归纳汇总到一起,放弃了使用更多实例证明自己观点的机会。如果能进一步列出PR-E007设备之外的其它灌装线其它产品的其它干预未被验证的实例,上升到系统性的问题,无疑会更增加此缺陷回复的难度。

     

    B是对于A的进一步补充,检查官挑战了在模拟灌装验证中干预持续时间设定与实际生产不一致的问题。很可惜的是,检查官没有放入更多的细节。如果能够证明验证时的持续时间比实际生产时更短,不能代表实际生产时的最差条件,无疑会加大这条缺陷的重要性。

     

    从这些缺陷的描述上看,更多的是检查官是在确认下是否存在以前检查类似的问题,而不是希望再发现新的问题。如果存在类似的问题,他的使命就结束了,所以他在现场检查的时候没有和之前的检察官一样继续深挖下去。这也是这样性质检查的一个明显特点。

     

    C. 在2018年05月29日生效的控制规程,SOP FT7QC247“活性微生物监测计划”中规定了 PR-E007设备所在的ISO 5区域,微生物监测取样点位置选择的以下原则:

    *构成污染扩散的活动所对应的区域

    *如果被污染,会对产品质量产生不良影响的区域

     

    根据控制规程SOP FT7QC247的规定,在ISO 5区域内的PR-E007被选取进行表面取样监控。选择这个取样点是为了保证某灌装的无菌环境。

     

    控制规程SOP FT7QC247存在不足,没有要求必须从在无菌灌装过程中使用的某区域进行表面取样监控,也没有规定必须使用擦拭取样法。

     

    例如,在2018年10月29日,检查官观看了某批号某西林瓶注射剂的无菌灌装过程。这个批次使用了PR-E007设备内的某部件进行了无菌灌装。然而,灌装工艺中的表面擦拭取样是在某处进行的,不能真实地代表某批产品灌装过程的最差表面样品取样位置。

     

    【海螺研习社观点】

    这一条描述的是无菌生产区域的微生物检测取样点不具代表性,取样点和取样方法未在SOP中规定的问题。其实这条缺陷同样是环境检测方法的缺陷,完全可以归类到缺陷4中去,作为2017年检查的重复缺陷,用以增加这个问题的严重性。而且取样点不具代表性的问题,这里只列出了一个例子,是检查官在现场观看无菌灌装操作的过程中发现的。在发现这个问题后,检查官完全可以去调看这个设备和其它关键设备的微生物检测计划,这样就可以整体评估所有设定的取样点的代表性。如果用这样的策略进行检查,一旦发现其它类似取样代表性的问题,这个问题就可以上升到系统性缺陷的高度了。

     

    所以一样,唯一可以逻辑上解释检查官这样做的原因就是:他只是在确认这些关键点是否修正了,没有,就简单的描述下没有就完成使命了!

     

    D. 具体来说,在某过滤器验证中使用的,用于确认某截留能力的采集过滤器是不合适的。微生物截留研究用于确认测试微生物在某产品过滤器上的绝对截留。某孔径的采集过滤器被放置在某过滤器后,用于验证测试微生物的绝对截留量。因为采集过滤器的孔径,某检测微生物可能已经穿透了某过滤器,得到了假阴性结果。某采集过滤器用于销往美国市场的某2个注射剂产品的某过滤验证研究。

     

    【海螺研习社观点】

    检查官列出的这个例子非常的好,向我们展示了工厂验证方案设计合理性的缺陷。

    其实这条缺陷的B,C,D各点发现的问题,都是各种验证和日常检测设计不科学不合理的问题,所以在这条开始时的标题中,完全可以增加这方面的描述,以加重这条缺陷的严重性。但是检查官并没有这么做,实际也就是更加明显的表明了检查的基调:我们不想再找新的缺陷了,你先把以前的问题修正掉吧,不会调查,我可以花点时间和你们一起来调查。

     

    4

    无菌生产区域的环境监测系统存在缺陷。

     

    控制程序SOP FTDQA004-00 “洁净区气流流型”(生效日期2017年09月14日)规定:

    *章节6.3.18.1 –本研究旨在评估在动态时,常规操作中由人和设备进行的生产干预对空气流型的影响。

    *章节6.3.18.20-干预:动态烟雾研究应包括所有的无菌操作和干预,即动态条件下的固有干预和机器不运行时发生的纠正干预。

     

    尽管如此,公司在PR-E007设备组装和生产过程中进行的,并记录在DVD(文件号FT7APRPQP235-11(A)“西林瓶线某注射剂气体流型试验”( 2017年01月11日)中的用于确保无菌灌装制剂生产时单向流的气流流型研究,是有缺陷的。没有演示某新的纠正干预在对于在ISO-5区域的PR-007西林瓶灌装线的气流流型的影响。

     

    根据某批次在2017年05月31日的培养基灌装操作的DVD,有两名操作人员进行了纠正干预。一名操作人员在灌装线某处,另一名操作人员在灌装线某处。两名操作人员同时在ISO-5区域的 PR-E007西林瓶灌装线进行了干预操作。

     

    2017年3月FDA-483的重复发现项

     

    【海螺研习社观点】

    环境监控系统的缺陷在2017年483报告的第六条中也出现过。这次只描述了有一个纠正干预操作没有在烟雾实验中进行演示这一个实例。检查官告知了总部,这个方面厂家的整改依然不好!

     

    5

    无论产品是否已经销售,未能彻底审核任何不能解释的偏差。

     

    具体来说,公司质量部门未能进行综合评价,并执行适当有效的纠正预防措施,以防止HPLC序列中止事件的再次发生。

     

    2018年1月1日-2018年10月15日期间,QC大约发现了175个 “重复异常事件”,包括至少19个因为柱老化导致的异常事件和15个因为柱效不佳导致HPLC序列终止或无效的异常事件。根据公司的评估和辨识出的根本原因,质量部门采取的措施不足以确保分析程序和设备的耐用性和适用性。对于具有类似根本原因的异常事件,没有对历史趋势进行彻底回顾,并且没有实施纠正措施来减少异常事件再次发生。

     

    2017年3月警告信320-16-02 & FDA-483的重复发现项。

     

    【海螺研习社观点】

    2017年483报告里,“偏差和OOS调查不彻底”的缺陷是整合在一个缺陷(缺陷1)中的,并且用了大量实例证明的。但是在这个483报告中,人为地拆分成了OOS调查不彻底(缺陷2)和偏差(实验室偏差)调查不彻底2个缺陷,和我们之前分析的一样,检查官实际在暗示这两个方面的重复问题才是厂家应该重点关注的,他没有在系统上去扩大问题,也就是希望可以告知企业重点整改的方向。

     

    检察官列举的重复偏差的发生范围非常狭小,只集中在HPLC序列终止或无效这一个方面。在2018年的10个月内共发生了175个重复偏差,检查员重点提到了归类的19个和15个偏差。这些检察官强调的点实际就是告知厂家重点整改和解释的点!

     

    当然,我们作为旁观者,不得不又拿出以下这段老生常谈的话:在QC实验室投入大量资金购买了符合数据完整性要求的计算机化系统,完成了计算机验证,建立了管理SOP后,并不意味着就能自动做到GMP合规了。正因为使用了电子化系统,所有的异常情况(偏差)必定会被系统都记录下来。对于这些被记录下来的异常情况,如果不从根本上找到原因,采取切实有效的措施杜绝它重复发生,FDA是不会接受的。这也是为什么在数据完整性问题被制药行业重视之后,原来越多的483报告和警告信中开始出现偏差和OOS调查不彻底缺陷的根本原因。

     

     质量系统 

     

    6

    从事药品生产和加工药品的人员缺少相关培训和经验来完成他们的工作。

     

    具体而言,

    A. 公司的培训程序没有提供全面的培训,使员工能够完成其工作职责。培训程序没有规定在职培训的要求或技术规程的资质认定,例如溶出仪、GC、pH计、卡尔费休等仪器的操作和校准的资质确认。绝大多数操作被要求进行SOP自学培训,并且没有进行培训评估以确认培训效果。公司员工对日常操作的书面规程的认知不足,导致了许多异常事件的发生。

     

    B. 对于从异常事件中识别出的,发现的规程上或实践中的缺陷,没有提供足够的培训。针对重复发生的异常事件中识别的根本原因,并不总是要求和对所有受影响的人员进行再培训。因为相似根本原因而重复发生的异常事件已经导致大量HPLC序列终止。在2018年1月至10月期间,检查官发现了至少34个月HPLC色谱柱处理不充分相关的重复异常事件,其中19个因为柱老化而中止序列运行,15个是由于柱效不佳。

     

    【海螺研习社观点】

    这条培训方面的缺陷其实也是重复性缺陷,在2015年的警告信(第三条)和2017年483报告(第二条)中都有目视检查培训相关的缺陷。

     

    这条其实是缺陷5的延伸,只要缺陷5中的实验室重复偏差不能彻底解决,则整改有效性就无法证实。相应的,培训缺陷就还会实际存在着,还会继续作为重复缺陷项在FDA后续的检查中被列出。有实际工厂工作经验的朋友应该都知道,要去杜绝缺陷5中的重复偏差,绝对不是仅仅依靠培训就能够解决的。如果能真的解决掉重复偏差,缺陷6中的培训问题也就不再存在了。

     

    我们再来看检查官对于培训问题的举例,只局限在QC实验室偏差对应的培训不足上。其实这份483中已经体现出工厂在无菌保证方面,在验证中也存在大量的问题。但是检查官却没有将这些已经发现的缺陷和培训联系起来。而且也没有描述在人员培训记录中发现的任何具体缺陷,因此对于培训体系打击程度明显不够。所以,我们认为他的目的不是继续打击工厂,而是简单确认之前的问题。

     

    7

    批生产和检验记录存在缺陷,没有包括操作过程中每个关键步骤的人员身份识别。

     

    具体如下,

    根据某批次2017年5月31日的模拟灌装运行DVD的记录,某纠正干预是由两名操作人员执行的。一名操作人员在PR-E007灌装线的摸出,另一名操作人员在某处。两名操作人员同时在PR-E007灌装线的ISO-5区域进行干预操作。但是,某批的模拟灌装批记录和某批商业化生产的PR-E007灌装线无菌灌装批记录中对于纠正干预执行情况只记录了一名操作人员的姓名。

     

    【海螺研习社观点】

    这一条批记录填写的缺陷其实在2017年的483报告第四条中也有出现过,所以也是一个重复缺陷项。但是这次的检查官却没有按照重复缺陷项进行归类,只记录了一个灌装操作人员人数与实际情况不符的实例,与2017年的相同缺陷相比大大弱化了缺陷的严重程度。2017年的483报告中在这一条缺陷项下记录了4个方面的例子,其中仅仅第1个方面就有5个实际的例子。当时此缺陷的严重性不仅仅体现在所发现问题范围的广度上,还从这些问题的恶劣程度上得到了展示。记录上体现的人员实际不在操作岗位(并且员工还亲口承认了),发现记录转誊,已经不合格的洁净服在记录上却记录成了合格,带黑点的瓶子没有被全部记录。

     

    这样的轻描淡写,实际证实了我们的判断,这样性质的回访检查检查官往往关注的是:是否有类似的问题再次发生,发生了一次就够了,就不需要深挖了!这也是我们所有工厂必须汲取的教训。在拿到OAI之后的复查中一定要确保类似的问题不能存在。

     

    8

    在收到一批或多批已销售药品不符合注册资料中既定标准的反馈信息时,没有在三个工作日内提交FAR。

     

    2017年10月20日, 公司质量部门收到1起关于关键封口缺陷的客户投诉,即有7瓶封口缺陷的批次H7044多西他赛USP 20mg/ml(美国市场)注射剂,效期2018年05月。启动了生产偏差调查 (IR)200263810,找到了确认的关键封口缺陷的主要原因。调查IR 200263810也显示在2017年10月20日之前未进行PR-E007灌装线某相关封口关键工艺参数的验证。PR-E007用于投诉批H7044的灌装。

     

    2017年11月09日收到第2次关于批号H7044同样的关键封口缺陷投诉前,公司质量部门没有递交FAR给FDA。

     

    2017年10月20日 (第1次投诉) 至2017年11月09日 (第2次投诉)期间,大约有n瓶多西他赛注射液(批号H7044)被销往美国市场。目前H7044批已经被召回。

     

    【海螺研习社观点】

    这条缺陷是制剂企业常见的483缺陷项。制剂企业是必须按照法规要求的时限,及时递交FAR和变更等内容给官方的。但是检查官已经在这个缺陷项的最后一段中,描述了所涉及的相关批次产品已经召回的事实,所以问题已经对病人没有任何实际影响了。工厂还是比较容易回复的,只要在回复时说明已经修订了相关SOP,规定要求从现在开始及时递交FAR,以防止再次发生同样的问题,并且再回顾一下之前还有其它类似没有递交FAR的问题,就可以解决这个缺陷了。

     

     

    综合以上的解读,我们对拿了警告信和OAI以后的企业再次接受FDA检查的时候的检查现场基调和原则有了较为清楚的认知,检查官的关注点肯定是之前的问题,他们一般会确认几个点是否整改到位了,如果到位了就过去了!如果任何一个点没有到位,他们也就是简单地描述说明没有到位,你就必须继续整改了。而且在这类检查的过程中,实际厂家可以利用好检查,如果他发现了没有到位的点,可以和检察官互动看看他有没有调查的趋向,这样方面后续的回复做的更好,整改更加到位,基本上只要企业的态度是谦卑的,诚恳的,那么这样性质的检查现场还是会比较融洽的。当然,就这次检查的483看,Dr. Reddy的这个无菌设施离摘帽子还有一段距离,还需继续整改了。