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    新药固体口服制剂开发路径:处方篇

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    新药固体口服制剂开发路径:处方篇
    * 来源 : * 作者 : admin * 发表时间 : 2018-03-03 * 浏览 : 0

    新药固体口服制剂开发路径:处方篇

    原创 2018-02-09 杨柳青 药渡

    1. 序言

    新化合物经过细致的处方前研究,结合临床给药剂量、给药形式和途径,即可开展制剂开发工作。本文主要介绍新药固体口服制剂开发中涉及到的处方研究。在设计新药固体口服制剂时,需要回答以下问题:

     

    设计什么样类型的剂型?

    选择什么样的辅料?

    使用什么样的制备工艺?

     

    由于新药固体口服制剂的复杂性和挑战性,不同的制药公司(甚至是同一公司的不同开发团队)选择的制剂开发方法和策略各不相同。正是由于这些原因,往往在投入了大量的资源和时间后,仍不能保证新药制剂开发的速度和成功率。为了科学系统规范的指导制药公司开发药物,FDA率先提出质量源于设计(qualityby design,QbD)的理念。QbD是制剂设计和开发的系统性科学方法,其通过理解和控制处方和工艺的变量来确保产品关键质量属性。新药制剂开发中,QbD主要由两大部分组成:①生物药剂学分类系统(Biopharmaceutical Classification System,BCS);②开发剂型的目标产品概况(target product profile,TPP)


    2. 生物药剂学分类系统(BCS)

    固体口服制剂进入人体后,经过崩解、溶出、吸收,最终进入血液到达靶点。口服制剂的生物利用度由以上过程决定,为了描述上述因素对口服固体制剂的影响,Amidon提出生物药剂学分类系统(BCS)。BCS根据固体口服制剂在胃肠(GI) PH范围内的溶解度和穿过GI粘膜的渗透性将药物分为四类。当固体口服制剂最高单剂量在37℃,PH1-7.5条件下完全溶于250ml水溶液中,则认为其为高溶解性;基于质量平衡或与静脉给药相比,当体内吸收程度大于给药剂量的90%时,药物可认为高渗透性。


    BCS在新药制剂设计的影响

    BCS最初是用来评估可能不需要体内生物等效性试验的速释口服固体仿制药;但随着生物药剂学的发展,通过其对新药进行分类,进而预测新药在开发阶段可能出现的生物利用度问题并提出相关解决方法。多年来,BCS已被证明是设计合适剂型的有效框架,旨在克服由溶解度和渗透性相关挑战造成的吸收障碍。

     

    BCS I类化合物是高溶解度和高渗透性,这类化合物通常被认为在GI中能够快速溶解,并且易于通过被动扩散穿过肠壁,此类化合物的制剂开发较为简单,只要保证药物快速溶出即可,一般无生物利用度问题。BCS II类化合物是低溶解度和高渗透性,该类化合物的吸收程度受到溶解度差限制,对此可采用多种增溶技术来改善化合物的溶解度。BCS分类系统对于新药制剂开发大有裨益,详细策略见下图:


    3. 目标产品概况(TPP)

    2007年,FDA发布了《Guidance for industry and review staff: Target product profile——a strategic development process tool》,即目标产品概况(TPP)。TPP是用产品标签(label)概念来对药物整个开发过程进行的总结,其目的是促进申报者和FDA官员之间更有效的沟通。一个典型的TPP包括如下内容:


    TPP是一种始于头脑的概念,即首先是申办者基于药物前期研究,通过设定未来产品的标签来定义新药开发目标,制定旨在支持产品标签的具体研究,包括剂型、剂量、临床试验的设计等,然后通过TPP与FDA进行建设性对话,以最大限度提高药物开发效率。 

    4. QTPP

    TPP提供了药物开发的总体目标,其包括了对剂型预期性能的描述,主要包括以下三要素:①剂型和剂量;②描述;③如何提供、保存、分发;这三要素共同构成了TPP的质量部分,即所谓的产品质量概况(QualityTarget Product Profile,QTPP)。QTPP这三要素不仅提供了制剂产品的物理描述,还有关于产品储存、分发的条件,进而指导固体口服制剂的很多设计参数的制定。


    5. 制剂外形设计

    5.1 剂型选择

    固体口服制剂最常见的两种剂型为片剂和胶囊剂。片剂主要是混合或制粒后的含API粉料通过压片压制而成;胶囊剂则是将含API的粉料装入水溶性的胶囊壳中,胶囊壳常有两种选择:①硬胶囊壳;②软胶囊壳;在新药口服固体制剂中以硬胶囊壳更为常用。

     

    片剂和胶囊剂在开发固体口服制剂过程中各有优劣:片剂的剂量和片重可以连续调整,但其工艺单元操作较多,压片过程中可能出现脆碎度、硬度、溶出等问题;胶囊剂工艺简单,但由于胶囊壳的大小和体积都已经标准化、非连续化,所以在设计剂量和囊重时需要考虑胶囊壳体积的限制。


    5.2 剂量选择

    在选择辅料前,需要回答一个问题:产品剂量是多少?剂量的选择影响产品制剂的设计,譬如单剂量10mg规格的速释固体口服制剂的设计与200mg制剂设计完全不同。新药产品,尤其是临床剂量的选择是基于预期的最大耐受剂量(maximum tolerated dose,MTD)和起始剂量的设计,故剂量选择是结合临床前实验和临床设计共同决定。

     

    5.3 剂型大小和形状的选择

    一旦剂量决定后,接下来一个问题就是:剂型设计多大,形状如何为佳?显然,制剂产品并非越大越好,因为产品直径越大,患者吞咽越困难,其对产品的顺从性越差;同时剂型形状等设计还需要结合考虑特定人群、文化等背景。

     

    2015年,FDA发布了《Size, Shape, and Other Physical Attributes of Generic Tablets and Capsules》,虽然该指南主要针对片剂、胶囊剂仿制药开发的尺寸、形状和其他物理属性的问题,但其对新药制剂尺寸、形状也具有很好的指导意义。该指南及文献通过对已上市药品的回顾和相关试验考察表明:


    6. 制剂辅料选择

    虽然目前市售的辅料种类繁多,但制剂研究人员不得不面临这样一个基本问题:选择何种辅料及选择的原因?正如前文讨论关于新药的BCS分类、新化合物的理化性质、稳定性和药物拟定给药途径、给药剂量、固体口服剂型选择等,这些性质均决定了辅料选择的种类和用量。在选择辅料之前,需要了解辅料的性质、辅料供应商关于辅料的文献、其他产品使用该辅料的情况以及该辅料全球法规注册情况。辅料选择的基本原则是:选择尽可能少的辅料类型。在确定和选择辅料种类和用量时,建议参考FDA的非活性成分数据库(Inactive Ingredient Database,IID)中关于辅料种类和最大用量的推荐值,确认该辅料是否已被现有产品使用以及最大用量情况,以避免未来申报中出现不必要的麻烦;如果使用USP和IID未收录的辅料类型,可能需要做额外的药理毒理以及人体试验证明该辅料对人体安全无害。

     

    6.1 辅料种类及功能

    口服固体制剂处方中的辅料根据功能分,一般由稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂组成。

     

    (1)稀释剂

    稀释剂,又称填充剂,一般用于API量不足以压制片剂或灌装胶囊时加入以填充剂型的材料。在粉末直压条件下,稀释剂同时起到“填充+粘合”的作用,其不仅能够使剂型大小适中,而且能够通过提供粘性赋予制剂合适硬度。另外,稀释剂通过自身流动性、可压缩性等性质,影响制剂的脆碎度、含量均一性、溶解性、稳定性和可加工性等。处方中一般可同时存在1-2种稀释剂,譬如乳糖作为单一稀释剂,在湿法制粒时的终点范围较窄,容易过度制粒;而同时使用乳糖和微晶纤维素作为稀释剂时,则湿法制粒终点范围较宽,便于工艺的可放大性;这是由于微晶纤维素具有较强的吸水能力,其不易过度润湿。



    (2)粘合剂

    粘合剂主要为口服固体制剂中的原辅料提供粘结的辅料,其不仅在制造过程中有助于颗粒的形成和流动性,同时在压制颗粒时有助于片子的完整性。粘合剂分为天然和合成两种来源,粘合剂的选择考量包括:原辅料相容性、影响片剂的脆碎度和崩解性等。湿法制粒中,粘合剂有两种加入方式:干粉、配成溶液;从制粒效果来讲,溶液加入的效果优于干粉直加。

    关于粘合剂性质对片剂的影响,可总结为如下几方面:


    (3)崩解剂

    目前用于固体口服制剂的崩解剂主要为三大超级崩解剂:羧甲基淀粉钠(SSG)、交联羧甲基纤维素钠(CCS)和交联聚维酮(PVPP)

    影响崩解剂发挥崩解能力的因素包括如下:

    (4)助流剂、抗粘剂和润滑剂

    助流剂、抗粘剂和润滑剂是任何片剂、胶囊等固体制剂的重要组成部分。其主要功能:降低物料间、物料与设备间、产品与设备间的摩擦;改善物料间流动性,保证片重、装量的一致性。关于他们的定义如下表所示:

    6.2 辅料相容性研究

    虽然目前大部分市售辅料是使用多年的惰性物质,但仍存在一个棘手的问题:各种辅料与新化合物混合,是否会加速化合物的降解、辅料之间是否会相互反应导致新杂质产生等?为了考察辅料与新化合物、辅料之间的相容性问题,需要通过辅料相容性(Drug-Excipient Compatibility,EC)研究进行考察。EC实验一般先进行API与辅料的二元或多元混合,然后置于高温、高湿、光照等条件下,经过一段时间的放置,通过与单独API样品作为对照,检测样品的含量和杂质,考察API与辅料间、辅料与辅料间是否存在相容性问题;避免使用有相容性问题的辅料。

    7. 小结

    新药制剂的开发具有其特殊性,新化合物第一次开发成制剂,其很多性质还不甚了解,为了更有效率进行制剂开发,需要遵循一些基本原则和管理工具,如TPP等。根据临床用制剂的需求,设计出合适的剂型,筛选出合适的辅料,为接下来的工艺开发做准备。

     

    参考文献:

    1.How to Develop Robust Solid Oral Dosage Forms

    2.FDA

    3.ICH

    4.药用辅料手册

    5.Pharmaceutical-Dosage-Forms-Tablets